Токсичность слабительных

Стимулирующие слабительные средства делятся на две главные группы веществ:

растительные экстракты сенны, алоэ, крушины, и производные дифенилметана.

Антрагликозиды
Растительные экстракты сенны наиболее изучены в отношении безопасности применения, что отражает коммерческую значимость экстрактов сенны и также связано с отзывом с рынка синтетического антрахинонового производного дантрона в 1987 г. из-за его мутагенных свойств (38). В результате были подробно изучены мутагенные и генотоксические свойства сенны и ее производных (см. ниже).

Первые доказательства потенциально опасных эффектов стимулирующих слабительных препаратов появились в 1968 и 1972 гг. (39, 40), и в дальнейшем были изучены Steer & ColinJones (41), Riemann et al (42), Riemann & Schmidt (43). Результаты этих исследований показали, что антрахинонсодержащие слабительные средства вызывают дегенеративные изменения нервной системы толстого кишечника. Исследования, проведенные в последнее время, продемонстрировали более сложную картину.
Hietala et al. (44) предложили различать очищенные и неочищенные препараты сенны, так как была обнаружена возможность отдифференцировать слабительные и токсические эффекты различных препаратов сенны. В то время как очищенные препараты практически безвредны, типичные неочищенные формы содержат более токсичные (в 3 - 5 раз) добавки, но обладают меньшим слабительным эффектом. Однако в этих исследованиях рассматривалась только острая токсичность (24 часа) и использовались очень большие дозы.

Мутагенность неочищенной сенны и ее гликозидов исследовалась Sandnes et al. (45) с использованием различных штаммов Salmonella typhimurium. В целом, данные указывают на то, что гликозиды очищенной сенны не обладают мутагенным потенциалом. Исключение составил штамм ТА 102, у которого обнаружилась слабая, но, несомненно, дозозависимая, частота мутаций. Неидентифицированные компоненты, входящие в состав средств из неочищенной сенны, проявляли невысокую, но дозозависимую мутагенность (выше у ТА 98), которая была расценена как биологически значимая. Предположительно, мутагенными компонентами являются флавоноиды. Авторы делают вывод о предпочтительном использовании гликозидов очищенной сенны перед экстрактами из неочищенной сенны.

Эмодин - антрахинон из различных растительных экстрактов, использующихся как слабительные средства, проявляет мутагенность, но мутагенность его зависит от системы активации, не имеющейся у млекопитающих. Bosch et al. (46) обнаружили, что несмотря на положительный тест, проведенный на штаммы сальмонелл, эмодин представляет относительно малый риск для проявления мутагенности у человека. Murakami et al. (47) выявили, что вещество гидроксиэмодин (1, 3, 8 - тригидрокси - 6 - гидроксиметилантрахинон) мутагенно для сальмонеллы, учитывая наличие у нее системы активации (Р450). Значение этого факта для мутагенности человека не обсуждалось. Mori et al. (48) после хронического введения 1-гидроксиантрахинона крысам наблюдали выраженный канцерогенный эффект на желудок, печень и толстую кишку.

Исследования на штаммах сальмонелл и тканевых культурах крыс экстракта Rhamnus frangulae (кора крушины, каскара) показало, что это средство генотоксично (49). Эпидемиологические доказательства причинных связей между неправильным использованием антрагликозидов и колоректальным раком были получены Siegers et al. (50) в проведенном ими большом колоноскопическом исследовании, состоящем из двух частей.

В ретроспективном исследовании 3049 пациентов и проспективном исследовании 1095 пациентов, прошедших диагностическую колоноскопию, авторы обнаружили повышенный риск развития колоректальной карциномы у больных, использовавших антрахиноновые слабительные длительное время. Данное утверждение основано на том факте, что наличие Pseudomelanosis coli является типичным признаком злоупотребления данными веществами. При обсуждении результатов исследования авторы также приняли во внимание, что в развитии колоректального рака могут играть роль и другие факторы, например, запор или особенности питания, такие как значительное потребление жиров. Описанные факторы риска, тем не менее, были хорошо известны из исследований на грызунах. Однако, авторы подчеркивают, что наличие Pseudomelanosis coli служит проявлением только злоупотребления слабительными средствами. Статья не содержит информации о возможных различиях между экстрактами очищенной и неочищенной сенны. Однако, поскольку исследование проводилось в Германии, где практически используются только препараты неочищенной сенны, наличие риска колоректального рака возможно связано с присутствием в них канцерогенных веществ.
Фармакологические и токсикологические данные по антрагликозидным слабительным средствам предоставлены Westendorf (51, 52, 53). Активным действующим началом данных препаратов являются антроны, в которые под влиянием бактерий расщепляются антрагликозиды и которые, повидимому, стимулируют синтез простагландинов. Действие антронов может быть причиной выявленного автором воспалительного процесса. Антроны также гораздо более цитотоксичны, чем антрагликозиды, и по этому признаку могут сравниваться с цитостатиками. В целом, по результатам исследований было сделано заключение, что длительное использование этих препаратов вызывает значительный риск развития осложнений. Однако предупреждения против длительного использования этих средств не предотвращает злоупотребления ими. Автор подчеркивает, что риск представляет не кратковременное или нерегулярное использование, а хроническое - в токсикологическом смысле - применение данных лекарств.

Во многих исследованиях, в которых не было выявлено факторов риска, сопряженных с применением слабительных средств, неоднократно упоминается, что выводы исследований относятся только к кратковременному использованию (например, 54, 55, 56). Muller et al. (57, 58) обнаружили генотоксические эффекты эмодина, алоээмодина и дантрона на культурах клеток млекопитающих. Слабый генотоксический эффект сеннозида В и реина был выявлен Mukhopadhyay et al. (59) в клетках костного мозга мышей. Mereto et al. (60) нашли признаки канцерогенного действия данных средств на толстый кишечник крыс.

Patel et al. (61) описали случай 18-летней больной с лейомиосаркомой тонкого кишечника; в анамнезе заболевания отмечалось длительное использование дантрона в детском возрасте. Van Gorkom et al. (62) сообщили, что у больных, проходивших подготовку к колоноскопии с использованием препаратов сенны и полиэтиленгликоля (ПЭГ), по сравнению с пациентами, применявшими только ПЭГ, было найдено значительное увеличение количества мононуклеарных инфильтратов в собственной пластинке слизистой оболочки кишки. Ранее, Kleibeuker et al. (63) наблюдали очень высокий уровень пролиферации в сигмовидной кишке после очищения кишечника антрахинонами. В соответствии с результатами самых последних исследований, экстракты сенны высокой степени очистки, добавленные к содержимому клизмы, вызывают массивную потерю клеток, образование коротких крипт и увеличение клеточной пролиферации, по сравнению с клизмами без сенны (64). Эти данные рассматриваются как объяснение возможного механизма предполагаемого канцерогенного эффекта хронического применения сеннозидов.

Другие исследования не выявили отмеченного выше эффекта (65 - 68). Развитие толерантности к препаратам и гиперальдостеронизм после хронического лечения сеннозидом крыс также не отмечались (69). Исследования Tzavella et al. (70) оставили нерешенным вопрос о том, являются ли сниженные концентрации VIP и соматостатина в толстом кишечнике крыс результатом хронического введения больших доз антрагликозидов, что отражает повреждение энтерической нервной системы, или непосредственно связаны с фармакологическим действием препаратов.

По мутагенности экстракты сенны (и других растений) могут быть, вероятно, разделены на две группы: в то время как очищенная сенна проявляет мутагенный потенциал только у сальмонелл, но не у млекопитающих, другие составляющие экстрактов имеют определенный мутагенный потенциал и, следовательно, должны быть устранены из препаратов, предназначенных для употребления людьми.
В исследованиях на грызунах Lyden-Sokolowski et al. (72) не наблюдали канцерогенного эффекта сеннозидов на крысах, a Siegers et al. (73) продемонстрировали, что сеннозиды не вызывают рост индуцированной диметилгидразином колоректальной опухоли у мышей.

Метаболиты антрахинонов могут абсорбироваться и попадать в энтерогепатическую циркуляцию. Значительная часть введенного препарата накапливается в основном в почках и элиминируется очень медленно (74). Международная научная исследовательская группа настоятельно советует воздержаться от ежедневного приема таких стимулирующих слабительных средств как антрагликозиды, бисакодил и фенолфталеин (3). Некорректный, долговременный прием и ежедневное использование может вызвать взаимодействие между слабительными препаратами и различными макромолекулами в почках (75). В эпидемиологическом исследовании авторы, достаточно неожиданно, обнаружили повышенный риск развития карциномы, особенно мочевого тракта, у лиц, применявших антрагликозиды (показатель риска 1.99) и производные дифенолметана (показатель риска 2.03).

Описаны также не только мутагенные и генотоксические эффекты растительных слабительных средств, но и вызванные ими структурные и функциональные расстройства.

В то время как Hietala et al. (44) рекомендуют проводить различие между очищенными и неочищенными экстрактами, Dufour & Gendre (77, 78) советуют дифференцировать свободные антрахиноны и их гликозиды. Эти исследователи выявили явные различия: гликозиды антрахинона не оказывают эффекта на клеточные структуры, тогда как свободные антрахиноны (1 - 8 - дигидроксиантрахинон = дантрон) вызывают дегенеративные изменения нервных окончаний.

Необходимо обратить внимание на призыв Американского комитета по лекарственным препаратам и пищевым добавкам (FDA) проводить интенсивные исследования, в том числе работы по выявлению эффектов компонентов, содержащихся в экстрактах сенны (80). FDA указывает на то, что сохраняются сомнения в том, не несут ли "чистые" сеннозиды А и В риска для здоровья пациентов.

Дериваты дифенилметана
Фенолфталеин - это старейший представитель данной группы препаратов, которая также включает бисакодил и пикосульфат натрия. Канцерогенные и токсические эффекты фенолфталеина в настоящее время настолько хорошо известны, что этот препарат снят с производства в США, Канаде и Италии (81, 82), а в некоторых странах производители уничтожили запасы этого препарата. Канцерогенность и токсичность фенолфталеина доказана многочисленными исследованиями (83, 84). Описаны канцерогенные эффекты фенолфталеина на различные ткани, включая почки, а также повреждающее действие на ДНК. Таким образом, возникает вопрос: действительно ли стимулирующие синтетические слабительные средства безопасней, чем слабительные средства растительного происхождения? Некоторые производители заменили фенолфталеин на сенну (81). В |1998 г. FDA заказало исследования по мутагенности бисакодила, учитывая его схожесть с фенолфталеином (80). В начале 1999 г. FDA официально запретило фенолфталеин в США (85).

Имеются также вопросы о токсичности других стимулирующих слабительных средств, например, бисакодила или сенны (85). Бисакодил, введенный ректально, может вызвать воспаление слизистой оболочки прямой кишки (86). У крыс бисакодил, по всей вероятности, способствует уролитиазу, a Toyoda et al. (87) наблюдали нарушения пролиферации слизистой оболочки мочевого пузыря. Wu et al. (88) упоминают о случае образования конкрементов мочеполового тракта, последовавшим за злоупотреблением бисакодилом. Берлинское исследование эпителиальной карциномы выявило значительное увеличение частоты развития рака мочевых путей среди больных, использовавших антрагликозиды, бисакодил и пикосульфат натрия (76); употребление фенолфталеина в Германии относительно редко, поэтому достаточных данных по препарату не имеется. Частота карциномы мочевых путей (почки, мочеточники, мочевой пузырь) была значительно выше у пациентов, принимавших химические или растительные слабительные средства (показатели риска 1.99 - 2.03). Также как в исследовании Siegers et al. (50) риск не был настолько выраженным, чтобы иметь клиническое значение; по-видимому, эти факторы риска выявляются только в крупномасштабных исследованиях.

Различные заболевания, вызванные стимулирующими слабительными средствами
Silk et al. (89), Levine et al. (90), Armstrong et al. (91), FitzGerald & Redmond (92) и Fichter & Chlond (93) сообщают о развитии гипертрофических остеоартропатий, последовавших за долговременным употреблением стимулирующих слабительных средств. Другие работы описывают развитие геморрагического колита после приема сеннозида А и В (94), гепатита после злоупотребления сенной (95), контактного дерматита, вызванного дантроном (97). Nishikawa и Kast (98) обнаружили, что пикосульфат натрия, в зависимости от дозы, уменьшает рост и скорость митоза в клеточных культурах печени человека. В популяционном исследовании использования слабительных средств в Германии Knopf et al. (12) нашли доказательства того, что концентрация сывороточного калия у лиц, принимавших слабительные, значительно ниже, чем у людей, их не принимавших.

Лактулоза

Лактулоза - это дисахарид (4-0-b-D- галактопиранозил - D - фруктоза), не расщепляемый в тонком кишечнике млекопитающих. Лактулоза всасывается только в малых количествах (0.2 - 2.8%) и в неизменном виде определяется в моче (99). Таким образом, лактулоза, как и пищевая клетчатка, достигает толстого кишечника, где полностью перерабатывается в короткоцепочечные жирные кислоты, Н2 и СО2, сахаролитическими бактериями, в частности, бифидо- и лактобактериями.
Лактулоза используется в лечении запоров уже более 40 лет (100) и 30 лет - в лечении печеночной энцефалопатии (ПСЭ) (101). Дозы, применяемые в последнем случае, в четыре раза превышают дозы, применяемые для лечения запоров. Больные с ПСЭ, которые часто и постоянно применяют лактулозу, находятся под постоянным наблюдением врачей, в отличии от лиц, принимающих другие слабительные средства. За все время применения лактулозы не было получено никаких прямых или косвенных доказательств наличия у нее мутагенных, генотоксических или тератогенных эффектов. В моделях на животных (крысы и кролики) также не выявлено тератогенных и токсических эффектов, влияния на репродукцию, даже при применении высоких доз.

Обзор четырех публикаций, посвященных гипернатриемии, наблюдаемой при вызванной лактулозой диарее, был сделан Conn & Bircher (103). Во всех описываемых случаях больные с ПСЭ получали высокие или очень высокие дозы лактулозы, однако, врачи не обратили внимания на частый жидкий стул у пациентов. Авторы обзора этих публикаций делают следующие выводы: термин гипернатриемия в данном контексте некорректен; вернее было бы расценивать описываемое состояние как часть дегидратационного синдрома, а не как побочное действие препарата.

Рис. 1. Оценка соотношения польза/риск различных групп
слабительных препаратов при длительном применении.

В целом, можно с уверенностью заявить, что лучше всего о безопасности лактулозы как слабительного средства говорит тот факт, что полностью отсутствуют публикации на эту тему. Conn & Bircher (103) по этому поводу делают следующий комментарий: "Глава, посвященная развитию осложнений при использовании лактулозы, будет очень короткой. Несмотря на побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, этот неперевариваемый углевод и продукты его биодеградации не образуют никаких токсических веществ". Nunez и Robinson (104) считают лактулозу одним из самых безопасных слабительных средств. Фармакология лактулозы показывает, что этот синтетический дисахарид обладает эффективным пребиотическим действием (105).
Таблица 3 представляет самую важную информацию по токсичности слабительных средств. На рисунке 1 представлена схема, показывающая соотношения польза/риск различных групп слабительных препаратов при длительном применении.

Дискуссия и заключение

Слабительные средства имеют выраженный потенциал злоупотребления. Так как препараты продаются без рецептов, врачи не могут влиять ни на частоту употребления лекарств пациентами, ни на дозу. Наиболее часто происходят злоупотребления стимулирующими слабительными средствами, так они относительно дешевы и природа их эффекта такова, что они кажутся потребителям наиболее подходящим продуктом. Стимулирующие средства химического и растительного происхождения определенно могут быть расценены как фармакологически активные и химически агрессивные вещества.

Интересно отметить, что нет никаких данных о злоупотреблении лактулозой и ПЭГ. Лактулоза  впервые стала использоваться как слабительное средство для детей 40 лет назад, за этот период не поступило информации о каком-либо риске или потенциале злоупотребления. Так как лактулоза не обладает токсическим действием, то данный лекарственный препарат является одним из безопасных слабительных и пригоден для длительного применения. Пребиотическое действие лактулозы также является дополнительным положительным свойством препарата, которым не обладают другие слабительные средства, что особенно важно при длительном применении.          

Таблица 3. Токсичность различных слабительных средств (результаты, опровергающие токсические эффекты см. в тексте)

Группа веществ

Вещество

Тесты in vitro, бактерии

Культура клеток животных

Культура клеток человека

Животное

Человек

Статус

Антра-
гликози-ды

Сенна

Генотокси-чность110
Мута-
генность45,47

Развитие опухоли53
Генотоксич-ность57

Не известно

Канцеро-
генность48

Подозрение50,76  Развитие проли-
ферации63,62

Исследо-
вания мута-
генности затре-бованы FDA*

Очищен-
ные сен-нозиды**

Негено-
токсичны110

Негено-
токсичны110

Не известно

Негено-
токсичны110

 

 

Каскара

Гено-
токсична49

Не известно

Не известно

Не известно

Не известно

 

Алоэ

Гено-
токсично52
Мутагенно67

Цитотоксично109
Канцерогенно53
Немутагенно67 Генотоксично57

Цито-
токси-чно109

Не известно

Не известно

 

Дантрон

Не известно

Гено-
токсичен57

Не известно

Опухоли кишечника и печени38

Не известно

Снят с производства

 в США

Дифенилы

Фенол-
фталеин

Негено-
токсичен84

Неизвестно

Не известно

Мно-жественные карцино-
генные эффекты

Не известно

Запрещен

 в США85

Биса-кодил

Не известно

Не известно

Не известно

Уролитиаз + наруше-ния проли-
ферации87

Подо-
зрения76
Признаки воспаления86

Исследо-
вания мутаген-
ности затребо-ваны FDA

Пико-
сульфат натрия

Не известно

Вакуолизация, жировая дегене-рация, некроз, уменьшение скорости митоза98

Дозо-
зависимое уменьшение скорости митоза98

Не

известно

Подо-
зрение76

 

Другие

Лактулоза

Не известно

Не известно

Не известно

Безопасна102

Нет подо-
зрений103

Нет ограничений

ПЭГ

Не известно

Не известно

Не известно

Не известно

Не известно

Нет ограничений

Поли-
карбофил

Не известно

Не известно

Не известно

Не известно

Не известно

Нет ограничений

 

Литература:

1.     Johanson JF. Sonnenberg A, Koch TR: Clinical epuiemiology of chronic constipation. J Clin Gastroenterol, 1989; II: 525-36

2.     Read NW, Celik AF, Katsinelos P. Constipation and incontinence in the elderly. J Clin Gastroenterol, 1995; 20: 61-70

3.     Whitehead WE., Chaussade S, Corazzian E. Kumar D: Report of an international workshop on management of constipation. Gastroenterology International, 1991; 4: 99-113

4.     Heaton KW, Radvan 3, Cripps H et al: Defecation frequency and timing, and stool form in the general population: a prospective study. Gut, 1992,33:818-24

5.     Haran D, Gunvitz JH, Avorn J et al: Bowel habit in relation to age and gender. Findings from the national health survey and clinical implications. Arch Intern Med, 1996; 156: 315-20

6.     Whitehead WE, Drinkwater D, Cheskin LJ et al: Constipation in the elderly living at home: definition, prevalence, and relationship to lifestyle and health status. JAm Geriatr Soc, 1989; 37: 423-9

7.    ConnellAM, Hilton C, Irvine G: Variation of bowel habit in two population samples. BrMedJ, 1965; 2: 1095-9

Фридтьоф Халлманн Med Sci Monit, 2000, №6(3), 618-628

Additional information